Trends in Cellular Biology: 探讨针对微生物的代谢免疫机制
- 2023 - 12 - 26
2023年10月30日，来自德国科隆大学的Lena Pernas教授团队在Trends in Cell Biology（IF: 19.0）杂志上发表了一篇题为“微生物的代谢免疫”的研究论文。在这篇论文中，作者深入探讨了宿主细胞如何利用代谢机制来对抗病原体。他们特别强调了微生物驯化对宿主防御机制的贡献，并详细描述了宿主与病原体之间因代谢冲突而引发的“军备竞赛”实例。
"微生物的感染引发了被感染细胞的代谢活动发生深远变化。其中的一些变化已由病原体所证明。然而，病原体在感染过程中对宿主代谢的重新配置的影响程度仍需进一步探究。越来越多的证据显示，某些宿主的代谢过程对微生物具有不利影响，因此我们不禁要问：宿主细胞是如何将其代谢过程转化为对抗微生物的武器呢?"
为了解决这个问题，我们应该首先考虑入侵微生物的生存需求，就像大多数生物体一样，遵循着金凤花原则：人们总是倾向于寻找那个“刚刚好”的状态。一方面，缺乏必要的营养物质，如微量元素，会限制微生物的生长和繁殖。另一方面，过多的某些代谢物，如衣康酸盐或活性氧（ROS），对微生物来说是有毒的，甚至可能导致它们的死亡。因此，宿主的目标应该是阻止病原体获得“适量”的营养物质，从而限制它们的繁殖。但这里存在一个问题：宿主细胞如何实现这一目标，同时避免因为限制营养物质或暴露于有毒代谢物而对自己造成伤害？
细胞内的病原体通常存在于宿主细胞内的特定区域，如被沙门氏菌侵染后形成的吞噬体或由弓形虫等病原体产生的非融合性空泡。因此，宿主可能利用这些微生物的生态位，仅限制病原体局部环境中必需的代谢物或增加抗菌代谢物的浓度。在病原体在细胞质中自由复制的感染过程中，宿主的代谢防御程序可能会被迅速激活，以减轻对自身的伤害。
在这篇文章中，作者探讨了宿主防御机制对微生物的限制策略，这些机制遵循了所谓的"金发姑娘"原理。它们通过限制微生物获取必需营养素或促使有毒代谢物的过量积累，来有效遏制微生物的生长。此外，还强调了驯化微生物、线粒体以及肠道微生物组在解决这种代谢冲突中的关键作用。这些组成部分在维持宿主与微生物之间的平衡方面起着至关重要的作用。最后，深入探讨了由营养竞争引发的宿主-病原体"军备竞赛"。这一竞争关系在很大程度上决定了感染的严重程度和病程发展。
宿主应用中一个高效的"金发姑娘"策略是必需营养素的适度控制。在此背景下，微量金属显得尤为独特，因为它们对宿主和病原体来说都是不可或缺的，发挥着各种作用，包括作为酶的辅助因子。然而，这些元素并非两者所能合成。以铁为例，它是一个备受争议的微量金属。在有氧环境和生理pH条件下，大多数铁以不易溶解的铁离子（Fe3+）形式存在，通常与金属蛋白或储存分子结合。因此，自由态铁的可利用量受到Fe3+溶解度的限制，其溶解度仅为1.4×10-9 M。然而，大肠杆菌等细菌需要0.05-2.0×10-6 M的铁才能在其环境中生长。为了确保充足的铁供应，细菌采用各种策略从宿主体内获取微量金属。为此，宿主细胞演化出了应对机制，以遏制细胞内病原体的金属摄取，这被称作"营养免疫"，一种独特的代谢防御机制。
与限制必需营养素的方法相反，宿主细胞也会采取另一种策略，即积累某些代谢物，使其过量，从而达到对抗微生物的效果。微量金属在此方面扮演着关键角色，因为它们对宿主和病原体都是至关重要的。适度的金属限制可以有效遏制病原体的生长。然而，一旦这些金属过量，它们就具有了抗菌活性，并被宿主细胞用来消灭细胞内的病原体。以中性粒细胞与A群链球菌（GAS）的相互作用为例，当GAS被中性粒细胞内化后，细胞内的锌水平会上升。在高浓度的锌环境中，它能够抑制细菌的关键糖酵解酶，从而破坏其葡萄糖代谢和胶囊生物合成，对细菌造成严重损害。铜也是可以被武器化的另一种金属。在IFN-γ的刺激下，巨噬细胞会增加质膜上的CTR1入口的表达，从而增加细胞内的铜含量。随后，铜结合蛋白ATOX1和铜泵ATP7A的顺序活性将Cu+从细胞质转运到吞噬体。一旦进入吞噬体，铜便发挥其抗菌潜力。它可以通过催化H2O2产生高毒性的羟基自由基，或者替代暴露在细胞质中的Fe-S簇中的铁来发挥作用。
并非所有微生物都对我们构成威胁。一个哺乳动物细胞内可能包含多达2000个线粒体，而这些线粒体源于α-变形菌的后代。除了线粒体外，人类还与多种微生物形成了共生关系，这些微生物被称为“人类微生物组”或“共生微生物”。这些共生微生物对人类健康起到了至关重要的作用。线粒体和微生物群都依赖于宿主的营养供给，因此与入侵的微生物之间存在利益冲突。最新研究证据表明，线粒体和微生物与其宿主有着诸多相似之处，它们采用“金发姑娘”原则，即适度控制必需营养素的利用，以抵御病原体。
在宿主与病原体的交互作用中，代谢冲突的重要作用不容忽视，而这一过程往往受到营养物质获取的显著影响。宿主与微生物之间的这种基于营养的“军备竞赛”是这种代谢竞争的一个核心体现。其中一个鲜明的例子是宿主或病原体如何从细胞外环境中获取必需的金属元素。例如，宿主血清中的转铁蛋白对铁元素具有极高的亲和力，从而有效地限制了微生物对铁的摄取。作为应对策略，某些细菌，如淋病奈瑟菌和流感嗜血杆菌，会表达一种名为转铁蛋白结合蛋白a (TbpA)的物质，这种蛋白能够清除与转铁蛋白结合的宿主铁。这场军备竞赛还在继续：一项对21种物种（包括人类、类人猿和猴子）的转铁蛋白序列进行的比较研究发现，存在18个高度变异的位点，其中16个可以精确对应到TbpA的结合位点。更有意思的是，两种最常见的人类转铁蛋白变异体具备抵抗流感嗜血杆菌TbpA结合的能力，从而让病菌难以盗取铁。在TbpA介导转铁蛋白结合的区域，科学家也发现了快速进化的位点。
另一个由代谢冲突引发的宿主-病原体军备竞赛的例子是TCA循环派生的代谢物衣康酸。在激活状态下，免疫细胞能产生高至毫摩尔级别的衣康酸。为了抵御其抗菌作用，某些细菌已进化出一种机制，通过将衣康酸转化为关键的能量源和构建模块（包括丙酮酸和乙酰辅酶A），以此来中和衣康酸并从中获益。参与这一转化的两种酶，琥珀酰辅酶A：衣康酰辅酶A转移酶（Ict）和衣康酰辅酶A水合酶（Ich），在鼠疫耶尔森菌和铜绿假单胞菌中被发现，尽管它们之间没有序列相似性，这表明它们是独立进化的。Rab32被沙门氏菌效应蛋白SopD2和GtgE分别灭活或降解，Rab32参与衣壳酸转运到含有细菌的液泡中。
宿主细胞的线粒体MFN1/2依赖性扩展是限制寄生虫获取其复制所需的FAs所必需的。一种推测的应对策略是弓形虫效应物MAF1，它与宿主线粒体外膜（OMM）受体TOM70相互作用。因此，TgMAF1利用宿主对OMM压力的反应，驱动其脱落形成斑点（对OMM有利的结构）。结果，OMM蛋白，包括MFN1/2，从线粒体重新分布到斑点，随后被降解。
各种组织和肠道微生物组中代谢途径的多样性揭示了大量的防御机制，并引发了一些问题。首先，除了简单的限制或中毒外，宿主的新陈代谢还有哪些其他的武器化方式？其次，由于微生物有各自独特的需求和敏感性，宿主如何调整其代谢防御以应对入侵的微生物？在进行代谢防御时，宿主如何避免或容忍自身受到伤害？最后，我们是否能够开发出针对宿主代谢途径的抗菌疗法，并可能协同作用以同时损害病原体的功能？
众所周知，代谢过程对免疫细胞的功能起着决定性的作用，但我们对代谢如何作为免疫效应分支发挥作用的了解仍停留在表面。本文中，作者重点探讨了针对病原体的代谢免疫的例子：宿主细胞和驯化的微生物如何通过限制病原体获取必需营养物质或使其暴露于过量有毒代谢物中来抵御病原体。报告中的讨论表明，代谢过程可以重新连接到微生物的损伤，并表明任何细胞，无论是免疫细胞还是非免疫细胞，都可能在感染期间将其代谢武器化。
参考文献： Kreimendahl, Sebastian et al. Metabolic immunity against microbes. Trends in Cell Biology, 2023, DOI:https://doi.org/10.1016/j.tcb.2023.10.013.