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美国拉霍亚免疫学研究所发育免疫学部在nature immunology期刊发表了题为“Neoantigen-specific stem cell memory-like CD4+ T cells mediate CD8+ T cell-dependent immunotherapy of MHC class II-negative solid tumors”的研究文章。

多数癌细胞内的自我调控和清除能力由肿瘤反应性细胞毒性T细胞所控制。免疫治疗策略的主要目标是提升肿瘤内部的T细胞数量和局部效应功能。然而，一些突变负荷较低的肿瘤，如原发性脑肿瘤，通常对免疫检查点抑制剂无反应，缺乏能被细胞毒性T细胞识别的适当抗原。随着新一代测序技术和免疫基因组分析工具的发展，科学家们发现患者和肿瘤特有的抗原在主要组织相容性复合体II类（MHCII）上表达，主要由T辅助细胞（THC）识别。这一发现促使人们开发出针对新表位（癌症突变组的一部分）的长单肽、多肽或RNA疫苗，并进行了临床试验，适用于多种适应症，包括原发性脑肿瘤。

在免疫治疗的过程中，THC起着重要的协调作用，它可以激活CD4+ T细胞，使其受到细胞因子信号传导、抗原呈递和共刺激分子表达的综合影响，进而分化成不同的功能子集。这些环境线索和自分泌细胞因子的产生激活了调节谱系特异性转录因子的信号通路。THC与树突状细胞(DC)以及肿瘤浸润骨髓细胞之间的相互作用传递了必要的多模式信号，进一步刺激和促进了细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的功能。在THC的帮助下，DC能够进行交叉呈递，这是CD8+ T细胞启动所必需的。

研究显示，CD4+和CD8+ T细胞在遇到抗原时会独立且异步地进行反应，这些抗原由免疫后的常规DC（cDC）亚群呈递。CD40与CD40L（CD154）之间的相互作用是许可过程中的关键步骤，它增强了DC的抗原交叉呈递能力，并实现了与CD8+ T细胞的直接相互作用。此外，CD4+和CD8+ T细胞在遇到相同的许可1型cDC（cDC1）时，THC会提供有益的信号并将其传输至CD8+ T细胞。疫苗接种与CD40激动性抗体或抗原特异性THC激活DC的组合可以进一步增强CTL介导的抗肿瘤免疫反应。

针对神经胶质瘤的肿瘤疫苗通常利用两种类型的抗原：肿瘤相关抗原（TAA）和新抗原。TAA源自正常组织中存在的蛋白质，并在肿瘤中过度表达。因此，TAA呈递给人类白细胞抗原 (HLA) 后可以被 T 细胞识别。TAA包含各种表位，并且大多数 MHC I 类 (MHCI) 限制性表位已在临床领域得到进一步开发。新抗原是由于体细胞 DNA 改变而在肿瘤中表达的独特非自体蛋白质。与 TAA 相比，新抗原更具吸引力，因为它们绕过了中枢免疫耐受性，增强了免疫原性，具有很强的肿瘤特异性，并且降低了肿瘤风险。新抗原的丰度和免疫原性可能足以激活抗肿瘤反应或抑制免疫抑制群体。

针对 TAA 的免疫原性有限，可能无法对瘤内抗肿瘤 T 细胞反应产生相同的影响，因此可能会降低免疫治疗的总体成功率。相反，新抗原特异性疫苗接种诱导的强烈 THC 反应存在三种潜在机制。为了推进针对肿瘤新抗原的个性化免疫疗法，需要改进新抗原预测和脱靶预测，同时全面了解 THC 如何识别新抗原并发挥瘤内效应细胞功能。

神经胶质瘤的先进治疗疫苗：由于缺乏适当的靶抗原、肿瘤内部的亚克隆多样性、免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）以及血脑屏障的存在，神经胶质瘤的免疫治疗发展面临严重挑战。然而，在一些早期的临床试验中，治疗性疫苗已经展现出令人满意的免疫原性和安全性。如前所述，新抗原在疫苗接种效果方面优于TAA。然而，在胶质母细胞瘤中，确定仅存在于所有肿瘤细胞而不是健康细胞中的靶标仍然具有挑战性。因此，当前的关键是开发针对神经胶质瘤细胞的特定和共同特征的疗法，同时避免在健康大脑和非中枢神经系统组织中产生脱靶或非特异性副作用。目前，已发表和正在进行的胶质瘤试验中使用的疫苗包括肽疫苗、DC疫苗以及其他类型的疫苗，例如DNA和RNA疫苗（主要针对TAA）。在这些疫苗中，肽疫苗和DC疫苗是主要的研究焦点。

随着疫苗技术的不断进步，利用新表位特异性THC的治疗方式已经逐渐成为控制肿瘤（包括神经胶质瘤）的先进方法。深入了解THC及其独特的肿瘤特异性T细胞受体将为个性化疫苗和细胞疗法的研发提供重要支持。借助最新的单细胞和空间组织分析技术，我们有望揭示THC在癌症中的实体特异性多模式作用，这将有助于我们优化治疗策略，并将其广泛应用于更多患者和肿瘤类型。