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近日，山东大学基础医学院/齐鲁医院病理科高鹏教授团队在Cell Death & Differentiation杂志上在线发表了一项题为“LncRNA LY6E-DT and its Encoded Metastatic-Related Protein Play Oncogenic Roles via Different Pathways and Promote Breast Cancer Progression”的最新研究成果。这项研究揭示了lncRNA LY6E-DT编码的一种新的蛋白质MRP，通过与HNRNPC结合，促进EGFR的稳定表达，进而激活PI3K/AKT信号通路，促进乳腺癌的浸润和转移。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的《2020 年全球癌症统计》数据，全球乳腺癌新增人数已超过肺癌，成为“全球第一大癌症”，对女性健康造成严重威胁。随着基因组学和转录组学测序技术的不断进步，研究人员发现非编码RNA (non-coding RNAs, ncRNAs) 在整个转录组中占据了重要地位。越来越多的研究表明，ncRNA分子，特别是长链非编码RNA (long non-coding RNAs, lncRNAs)，在细胞增殖、细胞周期进程、凋亡或细胞迁移和侵袭等多种细胞过程中发挥重要作用，暗示它们在肿瘤进展中具有重要地位。

近期关于ncRNA分子尤其是lncRNA分子的研究取得了新的突破。多项独立的研究结果表明，ncRNA分子可以编码翻译产生功能性多肽或蛋白分子，参与生物体的基础发育进程和调控某些疾病的发生发展。因此，对于ncRNA分子尤其是lncRNA分子的研究，不应仅局限于RNA层面，还需要关注其是否可以翻译产生功能性多肽或蛋白分子，并探究它们在调控基本生命活动和疾病发生、发展中的作用。

研究者在对乳腺癌的研究中发现了一种名为lnc-LY6E-DT的长链非编码RNA（lncRNA），其在淋巴结转移的乳腺癌组织和高度转移的乳腺癌细胞系中表达水平较高。通过使用CPAT软件预测，他们发现lnc-LY6E-DT具有一个462nt的开放阅读框（ORF），暗示其具有强大的编码潜能。进一步的研究通过RNA-pulldown和RIP实验证实，lnc-LY6E-DT能够特异性与核糖体结合，这提示它可能编码一种蛋白质。为了验证lnc-LY6E-DT ORF的起始密码子是否具有活性，研究者构建了一系列携带GFP和Flag标签的载体，包括完整的ORF、5’ UTR-ORF以及突变的5’ UTR-ORF（ATG突变为ATT）和LY6E-DT-ATG mut。

实验结果显示，当ORF的起始密码子从ATG变为ATT时，融合蛋白的表达被完全消除。为了进一步确认lnc-LY6E-DT是否在乳腺癌细胞中天然表达，研究者制备了针对MRP的抗体。免疫组化结果显示，lnc-LY6E-DT分子编码产生了一个促转移的蛋白MRP，其在有转移的乳腺癌组织中的表达量显著高于正常组织。体外细胞学实验结果表明，ATG-MUT-lnc-LY6E-DT和MRP蛋白都具有促进乳腺癌细胞迁移和浸润的能力。值得注意的是，lnc-LY6E-DT lncRNA促迁移浸润的能力比ATG-MUT-lnc-LY6E-DT和多肽MRP的作用更强。体内实验中，通过CRISPR/Cas9技术敲除lnc-LY6E-DT的表达，成功抑制了乳腺癌细胞的浸润和转移能力。相反，当lnc-LY6E-DT过表达时，乳腺癌细胞的浸润能力明显增强。

在机制上，研究者发现转录因子SP3与lnc-LY6E-DT的启动子区结合，从而激活其转录过程。同时，METTL14对lnc-LY6E-DT的m6A修饰增强了“Reader”蛋白IGF2BP1对lnc-LY6E-DT的结合能力，进而增加其稳定性。这一转录和转录后修饰过程导致lnc-LY6E-DT在乳腺癌中呈现高表达状态。高表达的lnc-LY6E-DT能够编码产生一种名为MRP的蛋白质。MRP与HNRNPC结合，促进EGFR的稳定表达，从而在乳腺癌的浸润和转移过程中发挥重要作用。另一方面，lncRNA LY6E-DT能够促进YBX1与输入蛋白α1之间的相互作用，增加YBX1蛋白进入细胞核的机会，进而转录激活ZEB1基因。这项研究揭示了LY6E-DT及其编码蛋白MRP在乳腺癌转移过程中的一种全新调节机制，为乳腺癌的治疗提供了新的思路和潜在靶点。