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肾功能不全或损伤在癌症患者中是常见的，这可能导致疾病和死亡。化疗有时会对肾脏造成毒性，这可能是肾脏疾病的原因。另外，肿瘤可能会阻塞或压迫泌尿道，这会进一步影响肾功能。现在，一种更深入的情况正在被揭示，即肿瘤产生的分子可以改变宿主的新陈代谢和器官生理学。

近期有一项关于苍蝇和小鼠的研究为我们对肿瘤相关肾功能不全的理解提供了重要的进展。癌症晚期的一种称为恶病质的消耗综合征，其特点是体重、肌肉和脂肪的大幅下降，通常与饮食失调、神经性厌食症等疾病有关，并伴有虚弱和肾功能衰竭。目前还没有有效的治疗方法，恶病质占癌症相关死亡的20%。恶病质在宿主组织中引发剧烈代谢变化的原因尚不清楚。然而，近年来，肿瘤在产生和分泌涉及肿瘤-宿主相互作用的“恶病质因子”方面的作用逐渐显现。我们对恶病质引发肾功能不全的分子机制了解有限，因此需要从动物模型研究中取得进展。

最近，黑腹果蝇已成为研究肿瘤诱导的代谢变化的重要生物学模型。果蝇肿瘤可以通过遗传方式诱发，无论是在幼虫还是在成虫阶段。在这两种情况下，都观察到了全身的代谢变化，这与癌症诱导的恶病质综合征相似。利用强大的遗传工具，该模型系统有助于识别由负责代谢转化的肿瘤产生的恶病质因子。这些分子中有许多在果蝇、小鼠和人类之间是相似的，这为开发创新治疗方法带来了希望。

作者对成年果蝇肠道肿瘤进行了研究，这些肿瘤在表达一种进化上保守的转录因子蛋白Yorkie-Yap / Taz（激活形式称为Yki）后形成。这些肿瘤会导致与腹腔积液相关的严重恶病质综合征，称为腹胀，这是液体排泄受损的迹象。通过阻断ISC衍生肿瘤中编码配体的基因表达，作者确定了一种名为ITP的抗利尿激素（减少尿量的激素）作为肿瘤相关腹胀的有效诱导剂。他们发现，这种激素既不影响肿瘤生长，也不影响其他消耗综合征。

ITP曾被描述为一种由特殊神经元产生的激素，其功能类似于人类的荷尔蒙系统（加压素和肾素-血管紧张素系统），并对低水压力有反应。最近的研究显示，存在一种名为ITPF的蛋白质长版本（亚型），由远离肿瘤的肠道中部区域的干细胞样细胞产生。然而，远程诱导ITP的机制尚未明确。此外，ITP在分泌组织中表达，如脂肪体（相当于脊椎动物脂肪和肝脏组织的昆虫）或肌肉，足以干扰排泄并导致腹胀。

苍蝇的肾脏系统称为Malpighian小管，由主细胞和星状细胞组成，在排泄和水平衡中起关键作用。通过生物传感器和遗传分析，研究人员发现，添加ITPF可以激活所谓的cGMP信号通路，特别是在星状细胞中。这一过程需要基因NOS、Gycβ100B和觅食以及Pkg21D的参与，它们分别是鸟苷酸环化酶、激酶等cGMP依赖性酶的编码基因。

除了上述内容，作者还发现了一种名为TkR99D的受体，这是一种G蛋白偶联受体，与ITP的膜相关受体F有关。TkR99D位于星状细胞表面，是荷瘤动物发生腹胀所必需的3SA型，尽管它对控制动物的水分平衡作用不大。有趣的是，Xu及其同事发现，肽速激肽是TkR99D的正常配体，与该受体相互作用可减轻ITP的影响。此外，TkR99D在功能上等同于哺乳动物蛋白神经激肽B受体（NK3R），而NK3R在小鼠肾小管中高表达。这种功能相似性通过抑制由NK3R抑制剂fezolinetant或pavinetant治疗的荷瘤果蝇的腹胀得到证实。这促使作者进一步研究了NK3R在与肿瘤发展相关的肾功能不全中的作用。

使用Apc基因突变的小鼠结肠癌模型，我们观察到NK3R抑制剂对严重恶病质和肾功能不全的显著改善作用，且这种改善具有选择性，不影响其他恶病质症状。值得注意的是，神经激肽B，作为NK3R的天然配体，并不能改善荷瘤小鼠的肾功能障碍，也没有导致正常小鼠的水失衡，这表明存在一种尚未明确的ITPFNK3R样配体，可能是导致肿瘤相关小鼠肾功能衰竭的原因。此外，抑制NK3R可以缓解多种小鼠肿瘤模型中的肾功能衰竭，包括注射小鼠癌细胞（如前胃癌细胞和肺癌细胞）、注射人结直肠癌细胞以及人胃肿瘤移植等。然而，在人肝肿瘤移植的情况下，小鼠肾功能衰竭的缓解并未发生，这表明存在不同的分子机制。

这项研究为我们深入理解肿瘤相关的肾衰竭提供了新的视角，并揭示了NK3R作为潜在治疗靶点的可能性。值得注意的是，非唑利坦特已被美国批准用于治疗绝经后症状。鉴定诱发肾功能衰竭的肿瘤产生的NK3R配体将有助于我们更深入地了解肿瘤与宿主之间的相互作用机制，并发现其他潜在的药物靶点。此外，这项工作还展示了果蝇作为一个强大的模型系统在解开癌症生理学奥秘方面的巨大潜力，尤其是在涉及跨器官通讯等与哺乳动物系统高度相关的生理学研究方面。