行业资讯

黄荷凤院士团队与博昊基因等单位合作，在Nature Medicine期刊（2022年IF 87.24；2023年IF 82.90）上发表了一篇名为“Prospective prenatal cell-free DNA screening for genetic conditions of heterogenous etiologies”的文章。该文章报告了一项前瞻性临床研究结果，该研究运用了一种创新的无创产前筛查技术——协同等位基因靶向富集测序（COATE-seq）。通过分析孕妇血浆中的游离DNA，该技术成功实现了在临床上首次运用无创方法全面筛查胎儿遗传变异，包括单基因疾病和染色体异常等不同类型。在研究中，COATE-seq技术涵盖了7种常见的染色体非整倍体、9种微缺失综合征以及与显性单基因病相关的75个基因。在入组的1,090例高风险妊娠中，成功检出135例阳性病例，显示出极高的检测敏感性达98.5%和特异性为99.3%。此外，相比于传统的只关注染色体疾病的NIPT筛查，COATE-seq技术在提高致病性遗传变异的检出率方面表现出显著优势，达到了60.7%。

本研究是一项多中心前瞻性临床研究，主要针对胎儿染色体非整倍体、微缺失及单基因遗传病，旨在评估新型无创产前筛查方法COATE-seq的临床效果与检测能力。自2021年4月24日至2022年9月10日，共招募了来自全国不同省份的三家医院的1191名胎儿遗传病高危孕妇参与。所有受试者接受了名为NIPT2 Pro的产前细胞游离DNA综合性无创三合一筛查，涵盖了7种染色体非整倍体、9种微缺失综合征以及75个与显性单基因病相关的基因。在筛选过程中，101名参与者因不符合纳入标准被排除。其中，71例因未获得胎儿胚系变异的确诊结果，15例因母体变异干扰了目标基因组的胎儿基因分析，8例因测序深度不足，而7例则因多胎妊娠或样本污染导致单胎妊娠质量控制失败。

最终观察到（N=1,090）的孕妇队列中，所有胎儿均面临罹患遗传疾病的高风险。具体数据如下：876例（80.4%）胎儿的超声波检查显示异常；116例（10.6%）母体的血清学筛查结果异常；86例（7.9%）标准cfDNA（NIPT或NIPT Plus）染色体筛查结果为高风险；12例（1.1%）有不良妊娠史，提示胎儿患遗传病风险的增加。在所有参与者中，cfDNA三合一筛查在135名（12.4%）孕妇中发现了具有致病性的基因变异，并通过后续的诊断检测得到了确认。这些变异包括89例非整倍体、9例微缺失和37例单基因变异。值得一提的是，相较于传统的只关注染色体疾病的NIPT筛查，引入单基因病同步筛查后，遗传变异的检出率提高了60.7%。

此外，本研究还发现，通过并行进行染色体异常和单基因疾病的产前筛查，我们可以获得与表型相关的关键信息。在超声波检查发现结构异常的876个胎儿中，有98个（11.2%）被诊断出存在基因变异。具体分析这些基因变异，我们发现42例（42.9%）为常见的常染色体非整倍体（T21、T18和T13），13例（13.3%）为性染色体非整倍体，6例（6.1%）为微缺失，37例（37.8%）为单基因病。在所有类型的结构异常中，基因变异诊断的检出率在淋巴系统异常中最高，达到36.9%。在这其中，32.6%是由于染色体异常引起的，而仅有4.3%是由单基因致病变异导致的。在骨骼畸形胎儿中，23.5%检出单基因致病变异，而染色体异常的比例仅为1.2%。值得注意的是，研究中还有13个未表现出大脑或中枢神经系统异常的胎儿，但仍然检出了与神经系统损伤相关的致病变异。综上所述，当我们将目标单基因病与染色体病结合起来分析时，特别是在有胎儿结构异常的孕妇中，基因变异诊断的检出率显著增加了60.7%（从61到98）。

妊娠结局数据被持续追踪至产后6周。在参与了cfDNA三合一筛查和诊断流程的1090名合格参与者中，有623例（57.2%）成功分娩，268例（24.6%）选择终止妊娠，自然流产的案例有2例（0.2%）。遗憾的是，有197人（18.1%）没有提供妊娠结局数据。这些参与者在一所参与医院进行了产前诊断，但在后续的临床护理和分娩过程中，他们选择了其他的医疗机构。

该研究的重点在于评估新型的无创产前检测技术COATE-seq的效能。因此，我们仅招募了高风险孕妇参与此项研究。尽管cfDNA筛查在检测非整倍体和染色体疾病方面表现出色，但对于一些不太常见或复杂的遗传变异，其表现仍需进一步明确。黄荷凤院士的研究团队在文章中强调，将单基因病纳入常规无创产前筛查规则的需求日益迫切。为了将cfDNA三合一筛查（NIPT2 Pro）推广至更广泛的孕妇群体，我们需要制定更为明确的疾病包含准则，提出了一种名为“SEPH”的疾病选择优先级考量体系。

作者指出，在选择纳入的疾病时，应优先考虑那些表型严重、发病早、发病率高且检测方法性能优越的疾病。此外，更细致的疾病选择标准，如确定纳入疾病的发病率阈值和表型严重程度的量化指标等，将有助于优化筛查流程，确保其在临床实践中的实用性。

总结来说，这项多中心前瞻性队列研究对cfDNA筛查和诊断性检测的结果进行了比较，进一步证实了产前cfDNA三合一筛查（涵盖非整倍体、微缺失和单基因变异等常见遗传病因）的临床有效性。考虑到其结果的准确性和检出率的显著提升，产前cfDNA三合一筛查被视为一种无创评估胎儿遗传疾病风险的优秀工具，值得进一步探索和临床应用。