行业资讯

胃癌研究计划 (GCEP) 是一项具有前瞻性、深度和广泛的研究，其目标是探究肠化生与胃癌之间的潜在联系。该研究采用了严格的随访制度，并详细记录了患者情况，创建了一个高质量的数据库，用于分析从初期胃癌 (IM) 到晚期胃癌 (GC) 的基因组和转录水平的变化。在这项精心策划的研究中，Huang 等人利用 DNA 测序、批量和单细胞 RNA 测序以及空间转录组分析等尖端技术，对 692 名受试者的 1,256 份胃部样本进行了深入研究。

这不仅揭示了初期胃癌的驱动突变、异质性和分子亚型，还进一步了解了其组成特性。这项研究是迄今为止对胃癌前期和恶性肿瘤最为全面深入的探究。多组学分析的结果揭示了正常胃组织、初期胃癌组织和异常胃组织之间动态的转变过程，再次强调了化生在胃癌发展中的重要作用。

在基因层面，研究者从26个候选基因中发现了与肠化生（IM）发展相关的基因。这些基因各自扮演着不同的角色，包括转录因子、表观遗传调节因子、肿瘤抑制因子、癌基因和激酶等。这表明与正常组织相比，癌前组织在演化过程中受到了不同的选择压力。这些基因突变可能赋予了祖细胞更强的生存能力，进而形成了能在正常组织中稳定存在的突变细胞群。

有研究指出，其中一些基因与肠道干细胞的稳定状态有关，如SOX9、ARID1A、FBXW7、FOXA2和KLF5等。值得注意的是，SOX9被新发现是一种与肠化生发展相关的基因，并且在胃窦IM中特别活跃。当SOX9发生突变时，相关样本显示出更高的干细胞特性、更活跃的能量代谢和MYC信号通路，这表明SOX9突变可能促进了肠道干细胞的扩增。然而，在胃癌（GC）中SOX9的突变频率较低，这表明带有SOX9突变的肠化生细胞可能不是发展为恶性肿瘤的必然前兆。相对而言，TP53突变更可能是肠化生发展为胃癌过程中的后期事件。

克隆的扩张通常与癌症基因突变相联系，可能代表了恶性转化的初始步骤。接下来，研究人员对正常胃上皮向癌症转变过程中的克隆动态进行了深入研究。他们发现，当发育不良与活检同时发生时，克隆的大小在胃窦区域呈现明显的扩大趋势，但在身体其他部位或贲门区域则没有这种变化。

这一观察结果与大多数发育不良和早期胃癌主要发生在胃窦的事实相吻合。大多数的 IM 克隆在遗传上是独特的，并显示出高度的动态性和短暂性。相比之下，发育不良组织中的基因克隆可能更为持久，增加了它们转变为完全恶性癌症的可能性。这些发现揭示了从肠化生到上皮瘤形成的发展过程是肿瘤生成的关键阶段，从而为精准预防和逆转肿瘤的形成提供了重要的切入点。

然而，关于 IM 在癌症发展过程中的具体变化以及哪些因素可能引发恶性转变，仍有许多未知。为了更深入地探索这一问题，研究者运用了单细胞转录组测序（scRNA-seq）和空间转录组学技术，以期揭示 IM 的生态系统。在单个细胞的层面上，我们观察到胃细胞、肠型细胞、免疫细胞以及基质细胞共同构建了 IM 的生态。值得注意的是，不同谱系的化生细胞在调控微环境方面展现出独特的效能，这表明即使是同一患者，癌症的风险也可能存在差异。

本研究特别关注肠型细胞，发现 IM 的严重程度与所有肠型细胞谱系比例的增加有关。具体来说，肠型干细胞展现出氧化磷酸化、SOX9 和 MYC 相关的表达特征，似乎与早期胃癌细胞有着密切的联系。这些发现提示我们，以肠型干细胞为主的细胞群在 IM 中占据较高比例的胃部可能为肠型胃癌提供了“种子”，并且有更高的风险发展为胃癌。

Huang 等人的启发性发现强调了将分子事件与临床模型相结合以改善 GC 风险分层的潜在好处。这些发现还提出了一些需要进一步调查的重要问题。虽然这项研究揭示了不同 IM 的免疫异质性，部分解释了免疫系统在癌变中的作用，但仍然需要深入研究在肿瘤形成的初始阶段，癌前细胞或谱系如何与免疫监视相互作用。

另一方面，丰富的多组学数据为从 IM 到 GC 的进展提供了宝贵的临床见解。然而，有必要进行进一步的实验研究来验证所涉及的分子决定因素并评估口腔微生物群对肠型胃癌进化的影响。此外，考虑到临床意义，探索如何利用多组学数据中的知识来开发更有效的干预措施来逆转胃部 IM 至关重要。