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细胞衰老，作为一种内在的肿瘤抑制手段，其稳定地遏制细胞增殖的特性，在应对细胞损伤时发挥着关键作用。然而，衰老的细胞并非完全无害，它们会释放出一系列复杂的趋化因子、细胞因子和生长因子，这些物质的混合对微环境产生了显著的影响。在抗癌治疗过程中，诱导细胞衰老是一种常见策略，至少在部分癌细胞中，这种策略得以应用。尽管衰老的细胞不再进行增殖，但它们通过分泌的物质间接地推动了肿瘤的生长，甚至通过分泌的组合物招募了髓源性抑制细胞。

事实上，治疗性衰老已被认为是某些肿瘤在治疗后变得更具免疫抑制性的机制。作者进一步研究了这一假设，作者的发现强化并扩展了最近的证据，表明治疗后衰老细胞表达的靶向免疫调节配体使它们容易受到适应性免疫系统的影响。

在最初的无偏倚的蛋白质组学筛选过程中，作者意外地发现了PD-L2这一蛋白质，它在衰老细胞和非衰老细胞的细胞质膜上展现出显著的富集差异。随后，作者进一步观察到，PD-L2的表达似乎成为了一个显著特征，这个特征普遍存在于多种化疗药物在不同细胞类型中诱导的细胞衰老现象中。

为了深入探究PD-L2表达与癌症治疗之间的潜在联系，作者精心构建了PD-L2基因被敲除的人类和小鼠癌细胞系。经过一系列细致的观察，他们发现PD-L2并非细胞在体外环境下启动衰老程序所不可或缺的因子。然而，令人惊讶的是，当作者在体内环境下监测肿瘤的生长情况时，他们发现那些不表达PD-L2的肿瘤对阿霉素化疗的反应明显更为积极，远胜于表达PD-L2的肿瘤。这一发现引起了作者极大的兴趣，促使他们进一步探索PD-L2是如何影响肿瘤治疗后衰老诱导和免疫浸润的动力学的。

作者在细致的观察后发现，对于那些接受了阿霉素治疗的肿瘤，特别是那些不表达PD-L2的小鼠胰腺腺癌细胞所产生的肿瘤，它们被CD8 + T细胞迅速清除，并且在一段时间内都维持着这种状态。进一步研究揭示了阿霉素的特性：不论肿瘤是否表达PD-L2，它都能迅速促使细胞衰老。然而，这里存在一个有趣的差异：那些表达PD-L2的衰老细胞在肿瘤中持续存在，而那些不表达PD-L2的细胞则很快就被清除了。

此外，作者还深入探索了表达PD-L2的衰老肿瘤细胞的行为。这些细胞会分泌特定的趋化因子，特别是CXCL1和CXCL2，这些因子能够吸引髓源性抑制细胞，从而使肿瘤对免疫清除产生强烈的抵抗。更令人振奋的是，在另一个实验模型中，即转基因驱动的乳腺癌肿瘤模型（MMTV-PyMT小鼠），当阿霉素与抗PD-L2免疫治疗联合使用时，它们展现出了强大的协同作用，显著减少了肿瘤的生长。

相比之下，单独使用这两种药物时，效果并不明显。这种肿瘤控制的效果与衰老肿瘤细胞的消除和T细胞的浸润密切相关。综上所述，作者认为衰老细胞在治疗后肿瘤中表达PD-L2是一个关键的因素，它可能成为了有效和持久消除肿瘤的一个可靶向的障碍。

PD-L2作为癌症免疫治疗的一个潜在靶点，其重要性可能尚未得到全面评估。鉴于其在表达上受到一定的限制。然而，根据作者的研究数据，PD-L2的上调与癌细胞的衰老过程密切相关，这表明，针对PD-L2的治疗策略或许是一种尚未被充分发掘的治疗途径。特别是当与化疗手段相结合时，其潜力可能得到最大程度的释放。

在这项研究中，淋巴与髓免疫亚群之间的复杂交互作用令人瞩目，这无疑要求我们对这一领域有更深入的了解，特别是在考虑系统性抗PD-L2治疗时的背景下。不过，作者还没探索如何影响那些内源性表达PD-L2的树突状细胞和巨噬细胞群体进行深入探讨。此外，肿瘤引流淋巴结中的抗原呈递和T细胞活化是否与作者观察到的表型存在关联，也尚待进一步的研究。另外，抗PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）或抗PD-L1与抗PD-L2在治疗上的重叠程度，也是一个亟待解决的问题。

作者的数据表明，在多种人类肿瘤类型接受治疗后，综合评估PD-L2的表达情况，并结合细胞衰老的相关标志物，是合理的。需要在小鼠模型中进行进一步的研究，以确定哪种标准治疗方法可能最适合抗pd - l2辅助给药，以及这种方法是否也可能对转移性病变有效。