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澳大利亚昆士兰医学研究院（QIMR Berghofer Medical Research Institute）Steven W. Lane教授课题组在国际知名期刊Nat Cancer在线发表题为“Imetelstat-mediated alterations in fatty acid metabolism to induce ferroptosis as a therapeutic strategy for acute myeloid leukemia”的论文。

作者率先对30名急性髓系白血病（AML）患者的样本进行了全面的患者来源异种移植物（PDX）II期临床前试验，目的是评估imetelstat单独使用或与标准化疗联合使用时的治疗效果。经过试验观察，imetelstat在大部分的AML PDX中展现出了显著的治疗效果，尤其值得注意的是，那些源自携带NRAS突变的AML的PDX表现出了最为持久的疗效反应。

紧接着，作者在AML细胞中运用了全基因组的CRISPR-Cas9敲除筛选方法，目的是要揭示imetelstat治疗功效的核心机制。在这个过程中，研究人员发现，针对编码催化多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢的关键酶FADS2和ACSL4的两种基因的引导RNA，在imetelstat耐药AML细胞中显著聚集，这提示我们这两种酶在imetelstat诱导的AML细胞死亡过程中扮演着举足轻重的角色。进一步的实验验证显示，当FADS2或ACSL4的功能丧失时，imetelstat诱导的AML细胞死亡现象便不再发生，这充分证实了最初的CRISPR筛选结果的准确性。

通过进一步的脂质组学研究，我们发现imetelstat的处理能够增加脂质的去饱和度，特别是具有三个不饱和键的PUFA水平。然而，当通过编辑使得FADS2的功能丧失时，这种效果便会被抑制。此外，imetelstat还能在AML细胞中诱导脂质活性氧（ROS）的形成以及脂质过氧化过程。为了验证这一点，研究人员使用了多种化合物（包括铁抑素、利普司他汀、DFOM或齐留通）来抑制铁死亡的药理作用，结果显示这些化合物在体外均能有效阻止imetelstat在AML细胞中的疗效。更值得一提的是，清除脂质ROS不仅能阻止其形成和脂质过氧化，还能在体内降低AML PDX中imetelstat的疗效。这些发现为我们深入理解imetelstat的治疗机制提供了新的视角，并为未来针对AML的治疗策略提供了潜在的靶点。

这份工作报告揭示了一项前所未有的发现，即imetelstat与铁死亡诱导之间存在着先前未曾察觉的关联。根据作者的观察，imetelstat所引发的迅速反应并非源于端粒的缩短，而是主要由PUFA代谢的变动所主导。这种代谢变化促使脂质去饱和度提升、脂质ROS生成过量以及脂质过氧化现象的出现。作者的研究深入探索了imetelstat诱导的铁死亡，并将其确定为imetelstat在急性髓系白血病（AML）中的核心作用机制。此外，作者的数据还表明，我们可以寻找到超越端粒长度和典型的端粒酶活性的imetelstat相关生物标志物，这些标志物蕴含丰富的信息。因此，有望开发出能够有效结合脂肪酸代谢脆弱性的药物联合疗法。

作者的实验目前尚未明确imetelstat诱导的铁死亡是否依赖于端粒维持机制或端粒酶活性，或者是否独立于这些过程。在作者对急性髓系白血病（AML）PDX的类似II期临床前试验中，imetelstat的反应持续性似乎与NRAS中的致癌突变有所关联。然而，为了验证这种关系的可靠性，还需要更大规模的样本量来进行深入研究。作者的研究无疑揭示了imetelstat的一种出人意料的作用机制，这也引发了更多的问题，而非仅仅给出了答案。

未来的探索应侧重于脂肪酸代谢特征在预测患者对imetelstat反应潜力方面的作用。此外，将imetelstat与能够增加脂肪酸代谢依赖性的药物进行联合疗法的研究，也应在临床前环境中得到试验。最后，通过鉴定imetelstat在靶细胞中的直接结合伙伴，将有助于我们更深入地揭示其作用机制的细节。