行业资讯

近期，加州大学圣地亚哥分校的钟声教授及其研究团队在知名学术期刊《自然》上发表了一篇研究论文，他们成功开发了名为单细胞多核酸相互作用测序（multinucleic acid interaction mapping in single cells, MUSIC）的全新技术。这项技术填补了相关领域的空白，通过该技术能够更深入地探索与大脑衰老紧密相关的染色质特征，同时也为理解疾病在不同性别之间的差异提供了新的视角。

该研究论文所述，MUSIC的开发旨在实现对特定相互作用网络的深入分析，其中包含了三个核心设计目标。首先，MUSIC通过创新成功地对细胞核内的所有RNA和DNA片段进行了标记，从而可以精确地识别出源自同一细胞核的这些片段。其次，MUSIC巧妙地运用了不同的核苷酸序列，将它们与RNA和DNA分子相连接，从而能够在测序文库中明确区分出RNA和DNA的插入片段。最后，为了更全面地捕捉并识别DNA-DNA和RNA-DNA之间的关联，MUSIC为每个分子复合物都分配了独特的复合条形码。

基于这一系列的设计，MUSIC系统具备了在单细胞级别的精细分辨能力，从而可以深入解析复杂组织内部染色质间的相互作用、基因表达活动以及RNA与染色质间的交互影响，实现了多维度的联合分析。

在完成MUSIC的构建后，研究团队将该工具应用于14位高龄捐赠者的额叶皮层样本中。MUSIC不仅成功地描绘出了不同皮层细胞的类型及其状态，还为我们揭示了与疾病相关的染色质构象特征。

在人类皮质细胞中，染色质接触的频率与其在染色质上的距离有着紧密的联系。为了更精准地捕捉这种频率分布的异质性，研究团队运用了一个被称为LCS-erosion的指标。当LCS-erosion值较高，即局部染色质结构（LCS）的相互作用较为稀疏时，这些细胞展现出了更为“衰老”的转录组特征，并与阿尔茨海默病病理存在着关联。这一发现不仅揭示了染色质构象与转录组年龄之间的相关性，还首次从单细胞层面深入理解了染色质结构与衰老之间的复杂联系。

顺式表达定量性状位点 (cis-eQTL)，主要揭示了特定序列变异区域对邻近基因表达产生的深远影响。过往对于eQTL的研究，一直存在一个令人困惑的问题：为何cis-eQTL与目标基因的配对常常呈现出细胞类型的特异性？而最新的研究成果为我们提供了线索。研究揭示，当cis-eQTL与启动子之间存在染色质接触时，这些细胞类型往往与cis-eQTL影响基因表达的细胞类型相吻合。这一重要发现提示我们，在未来的深入研究中，我们必须更加重视染色质接触中细胞类型差异所扮演的关键角色。

除此之外，MUSIC技术也为探索神经系统疾病在两性之间的差异提供了有力的证据。相比于男性，女性似乎更容易受到神经退行性疾病和精神障碍的影响。例如，患有迟发性阿尔茨海默病的女性人数明显多于男性，同时女性患抑郁症和焦虑症的风险也显著较高。

通过MUSIC技术的分析，我们观察到女性皮层在染色质构象年龄方面展现出更少的“老化”神经元，但更多的“老化”少突胶质细胞，与男性皮层存在显著差异。在小鼠实验中，雌性小鼠的少突胶质细胞表现出了更多与年龄相关的细胞死亡现象，而神经元中则没有这种现象。研究团队推测，女性中“老化”少突胶质细胞比例异常偏高，这可能是导致女性神经退行性疾病和精神疾病风险较高的一个重要原因。

另外，XIST作为一种长链非编码RNA，它具备抑制X染色体基因表达的能力。当XIST在X染色体上不断累积时，便会导致女性体内的一条X染色体陷入沉默状态。这一过程被称为“X染色体失活”，它在某种程度上平衡了男性和女性在X染色体基因表达水平上的差异。值得注意的是，X染色体的不完全失活现象被认为与女性神经系统疾病易感性的增加存在关联。

最新研究显示，在女性皮质神经细胞里，XIST非编码RNA与X染色体之间展现出显著的相互作用异质性。在特定细胞中，XIST与X染色体的交互作用出现减弱现象，这会使得活性与非活性X染色体在结构上的差异变得模糊，进而加剧了两性在X染色体基因表达上的差异。这些单细胞水平的多模式数据，为深入探究健康和疾病状态下的性别差异提供了宝贵的资源。综上所述，MUSIC技术已成为我们在细胞分辨率层面深入探索复杂组织内染色质结构与转录活动的强大工具。