行业资讯

免疫检查点阻断（ICB）作为癌症治疗领域的一次革命性突破，其展现出的临床疗效无疑令人振奋。然而，当前ICB治疗方法的疗效仅对部分癌症患者产生积极影响。在面对免疫治疗时，癌细胞主要依赖两种机制来抵抗并逃避免疫系统的攻击，即T细胞功能障碍和T细胞排斥。

在正常的生理状态下，CD8+ T细胞通过主要组织相容性复合体I类（MHC-I）精准地识别并锁定恶性细胞表面的新抗原。一旦这些新抗原被T细胞识别，T细胞便能发动攻击，有效地消灭恶性细胞。然而，恶性细胞表面的抑制分子经常与T细胞发生相互作用，导致T细胞功能受损，无法发挥其应有的杀伤作用。为了应对这一问题，目前开发的ICB抗体能够阻断恶性细胞与T细胞之间的这种相互作用，使那些尚处于功能障碍早期阶段的T细胞重新焕发活力，恢复其原有的抗癌能力。

除了T细胞的功能异常，还有一项重要观察，那就是在超过65%的肿瘤病例中，MHC-I的丢失现象被频繁报道。这种丢失现象不仅是ICB治疗中原发性耐药和获得性耐药的一个共同机制，更揭示了肿瘤逃避免疫攻击的一种策略。MHC-I的丢失可以是由DNA突变、RNA下调、表观遗传沉默或自噬引发的蛋白质降解等多种途径导致的。这些缺乏抗原呈递的肿瘤细胞因此能够成功逃避T细胞的检测与破坏，进而通常表现出低T细胞浸润的特征，即所谓的“免疫冷”肿瘤。

近期，研究团队研发出一款针对结直肠癌和胰腺癌的新型癌症疫苗——ELI-002 2P。这款疫苗的特殊之处在于其淋巴结靶向性，专门针对mKRAS。其通过运用两亲性修饰的KRASG12D和KRASG12R突变肽，以及CpG寡核苷酸佐剂，有效提升了疫苗在淋巴结的递送效率和免疫应答强度。

MHC-I在正常情况下，扮演着“自我”的标识角色。然而，当细胞因病毒感染等原因而失去MHC-I时，它们会被自然杀伤细胞（NK）所识别并清除。然而，面对MHC-I缺失的肿瘤如此普遍的现象，研究人员开始深入探索一个癌症免疫学中的核心难题：为何MHC-I缺陷的肿瘤能够逃脱NK细胞的清除机制？

经过CRISPR技术的筛选，研究人员有了新的发现：在肿瘤上表达的IGSF8通过与NK细胞上的人KIR3DL2和小鼠Klra9受体相互作用，对NK细胞的功能起到了抑制作用。IGSF8这种分子通常在神经元组织中表达，无论是体外还是体内环境，它都不是细胞存活所必需的。然而，在多种肿瘤中，IGSF8的表达却异常升高，并与低抗原呈递、低免疫浸润以及较差的临床结果紧密相关。

为了深入探索这一现象，研究团队尝试使用阻断IGSF8与NK受体相互作用的抗体。实验结果显示，这种抗体在体外环境中显著增强了NK细胞对恶性细胞的杀伤能力，并在体内环境中上调了抗原呈递、NK细胞介导的细胞毒性和T细胞信号传导。进一步在同基因肿瘤模型中的实验表明，抗IGSF8单独使用或与抗PD-1联合使用，都能有效抑制肿瘤的生长。该研究结果表明，IGSF8是一种先天免疫检查点，可以作为治疗靶点。

尽管过去对NK受体所设计的抗体在临床上的表现并未达到预期，引发了业内对NK细胞检查点抑制剂能否成功应用于临床的疑虑。然而，科研人员并未止步，他们成功研发出了IGSF8.06抗体，针对恶性细胞表面表达的进化保守IGSF8，有效阻断其与NK细胞的相互作用。它能够促进NK细胞专门攻击那些抗原呈递功能受损并带有应激信号的恶性细胞，同时又能保留那些表达正常MHC-I且无应激信号的正常细胞。

鉴于抗原呈递缺陷在人类肿瘤中的广泛存在，IGSF8.06抗体可能具备通过激活NK细胞以摧毁恶性细胞的能力，从而为治疗这些所谓的“免疫冷肿瘤”提供新的希望。此外，这种抗体还可能在预防肿瘤对PD1/PD-L1抗体产生耐药性方面发挥重要作用，特别是那些因抗原呈递丢失而出现的耐药情况。

通过同时针对PD1/PD-L1以激活T细胞，并结合IGSF8/KIR3DL2以激活NK细胞，可能实现最佳的治疗效果，并显著降低免疫治疗耐药性的风险。这样的双重靶向策略，可能为未来的肿瘤免疫治疗开辟新的道路。