在细胞层面，存在多种机制来调节甲状腺激素（TH）的信号转导。为了治疗甲状腺功能减退症患者或甲状腺激素抵抗综合征患者，恢复其TH信号通路，有必要以组织特异性的方式量化THs的作用。开发具有组织特异性且对TH有反应的生物标志物，是了解和可能调节健康及疾病状态中TH信号通路中重要的一步。

没有一种细胞或者组织对甲状腺激素（TH）的反应是完全相同的。TH的作用需要多种信号蛋白的协同作用，这些蛋白质在生物体内的表达水平和类型各异。例如，TH分子需要通过特定的跨膜转运蛋白进入细胞内。一旦进入，TH分子可以被特定的脱碘酶修饰，这种酶既可以增强也可以抑制TH的作用。最后，TH触发细胞反应需要TH受体（TRs）和一些共调节因子（co-modulators）的参与。因此，TH信号通路对每一种生物体（组织或者器官）来说都是独特的，这取决于循环中的TH水平以及其与每个细胞表达的转运蛋白、脱碘酶和TRs的特定结合方式。

尽管这一理论颇具吸引力，但其复杂性可能会在疾病状态下带来不小的挑战。举例来说，基因突变的携带者可能会扰乱TH信号蛋白的功能，或者当甲状腺自身存在疾病或被切除时，可能会导致患者甲状腺功能减退。在这两种情况下，恢复TH信号通路的治疗方法需要根据血清TSH和TH水平进行调整，但在许多情况下，这种治疗方法往往难以取得预期的成功。

这是一个关于使用血清TSH来诊断甲状腺功能减退症（简称甲减）的例子。在20世纪的大部分时间里，甲减的诊断主要是基于循环中TH水平降低所引起的临床症状和体征来进行的。虽然对于经验丰富的临床医生来说，诊断临床甲减并不难，但是轻微的甲状腺功能减退症却很难被发现，即使使用了基础代谢率（BMR）和血液生化指标等方法。然而，随着科学技术的不断发展，临床免疫分析法测定循环中TSH水平的方法变得越来越可行。这种方法使得血清TSH成为测定TH的有用生物标志物，也成为了诊断碘充足地区大多数甲状腺功能减退症的金标准。

并不意外的是，血清TSH已被广泛视为评估甲状腺激素（TH）替代治疗效果的主要方法，但其有效性却常常受到质疑。在采用左甲状腺素（LT4）治疗过程中，血清TSH对于全面评估所有组织中TH信号的效果，引发了越来越多的争议。即便血清TSH水平恢复正常，部分患者仍然会出现一些残留症状，这些症状与特定组织的甲状腺功能减退相似，例如认知功能下降、行动迟缓或体重控制困难。相似地，具有TH抵抗症状的患者可能会出现肝功能衰退，并增加患甲状腺功能亢进性心脏病和骨质疏松症的风险。那么，我们如何评估甲状腺激素在单个组织中的影响呢？在近期的《甲状腺》期刊中，Knock等人阐述了他们如何运用非靶向蛋白质组学来研究人和小鼠的血浆，成功鉴定出16种源自肝脏、脾脏、骨骼并对TH有反应的蛋白质，这些蛋白质有可能成为TH的新型生物标志物。

甲状腺分泌甲状腺素（T4）和3,5,3’-三碘甲状腺素（T3）的混合物，其比例为11∶1。虽然T4仅由甲状腺产生，但循环中绝大多数T3是在甲状腺外部产生的。因此，下丘脑-垂体-甲状腺反馈机制逐渐进化为对循环中的T4非常敏感。这是由于2型脱碘酶（D2）在下丘脑正中隆起和垂体中表达，局部地将T4转化为T3。正是由于其独特的调节机制，D2准确地向分泌TRH和TSH的细胞反馈循环T4的水平。由于甲状腺功能减退初期甲状腺分泌减少，甚至是循环中T4水平微小地降低也足以促进TSH的分泌。这发生于T3水平在正常范围内的时候，通过一系列甲状腺和甲状腺外稳态来维持，这种适应增加了部分T3的产生。这种HPT轴（下丘脑-垂体-甲状腺轴）的协同作用解释了血清TSH在诊断亚临床甲减和临床甲减中的特殊的价值。

在20世纪70年代，人们发现经过LT4治疗的患者能够将T4转化为T3，并恢复其循环中的T3水平。这一发现为LT4的单一治疗提供了有力的证据。此外，对HPT反馈机制的理解以及临床免疫分析法测定血清TSH的可行性，使得血清TSH的标准化成为指导LT4理想替代剂量的常规方法。这与90年来以“最小剂量以避免症状”为指导的剂量调整有所不同。的确，临床研究证实了单独使用LT4作为替代治疗的优点，以及血清TSH测量作为监测LT4剂量和甲状腺功能恢复的理想方法。这些发现改变了我们对甲状腺功能减退症的治疗方式，使得LT4的使用更加精准和有效。

通过血清TSH评估LT4的单药疗法，人们假设甲状腺外产生的T3可以作为甲状腺分泌不足的补偿。然而，实际情况可能并非如此。由于D2在下丘脑和身体其他部位的调节方式存在差异，在外周T3的生成完全恢复正常之前，LT4的治疗可能会使TSH正常化，但可能导致血清TSH与外周甲状腺功能状态之间出现分离。

首先进行了一项实验来证明这一调定点，10例甲减患者（年龄20~67岁；女性7例）连续接受递增剂量的碘塞罗宁进行治疗（LT3；10，20，25和50 μg/天，单次剂量），至少连续给药4周；随后，改为LT4（100-150 μg/天）治疗6周。有些患者使用20~25 μg/天 LT3后，一些TH生物标志物即心脏收缩间期和血清肌酸磷酸激酶活性正常了，但是，血清总T3水平、BMR、总血清胆固醇和TSH水平仍然异常。随着LT3剂量增加到50 μg/天，血清总T3水平正常，除了血清TSH高和总胆固醇>200 mg/dl,所有的TH生物标志物均处于正常参考范围内。出乎意料的是，改为LT4治疗使血清TSH正常后，血清总T3和BMR低于正常参考范围。随后的一些研究得到了相似的结果。LT4治疗甲状腺功能减退症的患者，血清TSH正常，尽管血清T4水平高出正常参考范围的10%，但血清T3水平却低于正常参考范围的10%。和TSH水平相似的正常人比较，经LT4治疗的甲减患者的体重要重5 kg，BMR低一些，尽管他们更有可能服用他汀类药物，但是，血清胆固醇和LDL水平要更高。这些研究的一个推论是，在使用LT4治疗期间，血清TSH水平并不能反映所有组织的TH信号。

一种不太常见但十分引人注意的情况——TH信号在不同组织中或许不同，这出现在抗甲状腺激素综合征中。有这种综合征的患者，TH信号选择性地受损，导致不同组织对甲状腺反应有所不同。如果可能的话，在这些患者中普遍恢复TH信号具有挑战性。这可以用存在的两种类型的TRs来解释。

TR α和TR β；组织表达这些受体的不同组合。例如，在脑、心脏、胃肠道和肌肉骨骼系统以TR α为主，而垂体腺体、肝脏、肾脏、视网膜和内耳以TR β为主。因此，在对TR α和TR β抵抗的患者中，TH信号存在着显著的组织差异性。这些患者的临床表现反映了受体突变的表型，它取决于哪种受体突变和突变的外显率。因此，在LT4治疗的患者和有甲状腺激素抵抗综合征患者中，其他的组织特异性的生物学标志物的存在可以帮助微调TH信号通路并恢复正常的甲状腺功能。

应用组织特异性的方法评估TH作用已经在一些动物模型得到了实验证明。例如，在一个携带对TH有反应的荧光素酶报告基因的小鼠模型中发现了重要的TH信号组织特异性差异。然而，在临床实践中，我们需要非侵入性的方法来研究TH信号。因此，在过去的几十年，随着人们对TH作用理解的不断加深，TH生物学标志物已经得到了研究。例如，循环代谢产物（血清总胆固醇）和蛋白质（低密度脂蛋白水平、骨钙素、肌酸激酶、铁蛋白、睾酮结合球蛋白、纤溶酶原激活剂、血管紧张素转换酶、葡糖-6-磷酸脱氢酶）被证实在甲减和甲亢的两种状态之间变化。然而，由于敏感性和/或特异性不足，这些标记物并未得到广泛的临床应用。

源于此，Knock等人设计了研究来鉴定升高的组织特异性TH生物标志物，以观察它们是否具有临床应用的潜力。他们首先分析了两项已发表的研究，其中健康的年轻志愿者接受了长达8周的TH治疗。这些研究对象的血浆通过质谱法进行了测量，这是一种没有偏差的方法，可以量化数千种循环蛋白质和代谢产物，这些蛋白质和代谢产物可以和特定的细胞代谢途径相关联。在将该结果与甲状腺毒症小鼠的血浆结果对比后，他们确定了16种独特的血浆蛋白，这些血浆蛋白可与过量的TH发生反应。随后通过计算机分析证明肝、脾和骨是分泌这些蛋白质的主要组织。CD5L是由肝中的M1巨噬细胞产生的促炎因子，它似乎是最有希望的候选标志物，为TH在肝细胞-巨噬细胞的串扰作用提供了深入研究的方向。甲亢患者的血清CD5L水平是甲减患者的两倍，和游离T3水平呈正相关，和TSH水平呈负相关。

和迄今为止所有证实的TH生物标志物一样，只有未来的研究才能证明这批生物标志物的可行性，以及他们是否能够准确地通过组织特异性的方式来反映TH信号。随后的研究也将测定这些标志物在临床应用是否有足够的特异性和敏感性来检测甲状腺功能的微小变化。尽管如此，由Knock等人呈现的数据令人振奋，激励在这重要领域的进一步研究。TH信号显示出如此高的组织特异性是值得研究的。临床相关的TH生物标志物的发展是理解和可能调节健康和疾病状态下TH信号通路的重要的起点。